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Correlazione e causazione: il caso dell’aspirina

Scritto da Annalisa Arci il 25.08.2014

Sviluppato come antidolorifico grazie agli studi pionieristici di Charles Frédéric Gerhardt che, nel 1853 ne sintetizzò il composto aggiudicandosi il brevetto, l’acido acetilsalicilico (noto con il nome commerciale di aspirina) ha numerosi effetti benefici: da fattore di protezione cardiovascolare, alla riduzione del rischio di ischemie cardiache e cerebrali, fino alla capacità di abbattere l’incidenza potenziale di alcuni tipi di malattie. Che non fosse solo un antinfiammatorio e un antitrombotico mi era noto.

Non conoscevo invece le proprietà “miracolose” della famiglia dei salicilati che, secondo alcuni articoli che mi è capitato di leggere, sarebbero state finalmente dimostrate grazie ad uno studio pubblicato sulla rivista Annals of Oncology. Da quello che leggo mi sembra di capire che questo articolo “rivede l’efficacia e la sicurezza dell’aspirina nelle terapie contro il cancro dimostrando che l’assunzione quotidiana del farmaco potrebbe rivelarsi una tra le più potenti strategie di prevenzione oncologica disponibili” (ho parafrasato un po’ una formulazione che ritorna in quasi tutti i pezzi divulgativi che ho visto sul tema). 

Il marchio Aspirin in una pubblicità sul New York Times del 1917. (Crediti: wikipedia.org).

Non per fare il bastian contrario della situazione, ma credo che le cose non stiano proprio così. Innanzitutto è doverosa una precisazione: non esiste una relazione di causa-effetto tra la capacità di abbattere l’incidenza potenziale della malattia X e una strategia preventiva tipo, né una valida dimostrazione che episodi di correlazione su larga scala desumibili da campioni non randomizzati di popolazione possano avere una valenza più che statistica. Detto più semplicemente, negli articoli che ho letto si lasciano (volutamente?) nell’ombra le differenze tra causalità, correlazione e sequenzialità, concetti necessari per valutare il significato di una ricerca sperimentale. 

Vi dico subito che l’intuito non ci aiuta. Senza contare che abbiamo una serie di fallacie logiche che sfruttano il fatto che non siamo istintivamente avvezzi a cogliere i nessi causali. Volete qualche esempio? Cum hoc ergo propter hoc, che sarebbe “quando portavo le mutande rosse ho sempre passato l’esame all’università, ergo le mutande rosse portano fortuna”. Post hoc ergo propter hoc: “ogni volta che di sera mangio una banana non riesco a prendere sonno, ergo le banane non fanno dormire”. Correlazione e causazione: quando a Venezia ci sono più turisti si mangia anche più gelato, ergo i turisti fanno venir voglia di gelato. 

Già da questo breve accenno capite bene che tanto meno una persona è qualificata o istruita o colta (mettetela un po’ come vi pare), tanto più è probabile che si trovi di fronte ad una cacofonia di studi conflittuali o, peggio, ad una sequela di articoli sensazionalistici nella stampa generalista. Faccio ora qualche breve considerazione per dirvi qual è, secondo me, il modo migliore per valutare i risultati dell’articolo comparso sugli Annals of Oncology.

Correlazione e causazione. Se, poi, diciamo che esiste una correlazione tra l’assunzione di un farmaco e lo sviluppo di una malattia e intendiamo dimostrare che tra i due eventi esiste un nesso causale e non solo una mera correlazione, come possiamo procedere? Di solito negli articoli si trovano tre metodi principali: studi osservazionali, prospettici e RCT (Randomized Control Trial). Faccio qualche esempio (i dati sono inventati, ovviamente). Per dimostrare una correlazione possiamo tentare uno studio osservazionale o uno studio prospettico. 

  1. Nello studio osservazionale si cercano le differenze tra due gruppi di persone, ad esempio 200 americani e 200 europei. Cartelle cliniche alla mano, si può notare che negli europei l’incidenza del cancro è minore e che si assumono dosi più elevate di aspirina: che dire? Il merito è dell’aspirina (peccato che gli europei mangiano meno carne e più mele, ad esempio). Ma questa è un’inferenza molto debole che ha una qualche validità solo quando gli effetti sono davvero grandi. Con uno studio del genere si vede, ad esempio, che le sigarette causano il cancro, ma se le mele o l’aspirina ne diminuiscono il rischio non è possibile dirlo in modo cogente – tecnicamente si dice che il metodo usato è poco sensibile.
  2. Possiamo allora tentare con uno studio prospettico seguendo un singolo gruppo per un lungo periodo annotandone le abitudini. Sicuramente i risultati sono migliori dei precedenti, perché è possibile seguire le stesse persone nel tempo invece che trarre conclusioni da una istantanea su gruppi diversi, ma resta un problema di fondo: non è randomizzato. Se gli europei hanno una resistenza genetica al cancro che gli americani non hanno, con uno studio prospettico è impossibile capirlo. Certo, alla fine i risultati parlano, ma è sempre possibile attribuire questi effetti ad altre variabili, tipo il consumo di frutta e verdura.
  3. Per evitare la valanga di falsi positivi ed accidenti statistici esiste un metodo migliore, noto come RCT (Randomized Control Trial), che ci permette di passare dalla correlazione alla causazione. Un RCT divide in due gruppi a caso le 400 persone e gli dà una dieta, uno stile di vita di base e un diario farmacologico stabiliti come termini di paragone. In questo modo in media tutti gli altri fattori confondenti saranno bilanciati tra i due gruppi. Gli europei hanno una resistenza al cancro e non lo sappiamo? Nei casi precedentemente citati questo inficierebbe lo studio, ma con un RCT non c’è pericolo, perché avremmo in media lo stesso numero di europei nei due gruppi, il che conente di vedere chiaramente l’effetto della singola differenza o variabile che intendiamo misurare. Con un RCT fatto bene possiamo parlare di causa ed effetto anche di un evento che capita una volta su un milione. Ovviamente, il campionamento diventa un elemento essenziale al metodo. 

Ora, l’articolo sull’aspirina di cui parliamo, intitolato Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population, sfrutta dati già pubblicati sugli Annals of Oncology che usano anche i metodi (1) e (2). Per questo motivo direi che parlare dei risultati che presenta in termini assoluti rubricandoli alla voce causa-effetto sarebbe errato. Errato è intendere come sempre vera la proposizione “se tutti gli uomini assumono una aspirina al giorno per dieci anni, allora tutti gli uomini avranno una diminuzione del rischio di cancro dell’X%”.

Lo studio si propone più modestamente di valutare la sicurezza e il reale rapporto rischi/benefici della sua assunzione quotidiana partendo dall’analisi statistica di alcuni dati raccolti su larga scala, una sorta di meta-analisi, ossia un insieme di più studi in una stessa analisi statistica riuniti per avere più sensibilità: the evidence for the effect of aspirin for incidence and death by cancer site was collated from the most recent systematic reviews and some individual studies reporting on specific sites or long-term aspirin use.

Un trial randomizzato è stato condotto, ad esempio, per l’adenoma e il carcinoma al colon e al retto, ma non per tutti i tipi di tumorithe effects from observational studies are based on a much larger number of cases and are largely consistent with those from RCTs —a 27% overall reduction in CRC incidence (38% in case–control studies, 19% in cohort studies). Although not clearly observed for other cancers, observational studies show larger reductions for standard or high-dose aspirin compared with low-dose aspirin for CRCAspirin shows similar effects in individuals at high-risk of CRC. Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2), a randomised trial of 600 mg aspirin daily in carriers of Lynch syndrome, showed a 63% reduction (P= 0.008) in incidence among those completing 2 years of treatment, although results with shorter follow-up or for first events in all enrolled patients were not significant […] Although the meta-analyses of RCTs have suggested the effect of aspirin is primarily on adenocarcinomas (all sites), the observational studies have found similar reductions in squamous cell (39%) and adenocarcinomas (36%) including gastric cardia.

In sostanza, i ricercatori del Centre for Cancer Prevention della Queen Mary University of London hanno incrociato i dati delle principali ricerche svolte negli ultimi anni sugli effetti terapeutici e sull’incidenza di effetti collaterali dell’aspirina, mostrando che gli effetti benefici supererebbero di molto i possibili rischi per la salute. Questo già lo sapevamo. Dai loro risultati emerge anche che l’assunzione quotidiana del farmaco per un periodo di almeno 10 anni ridurrebbe del 35% l’incidenza e del 40% le morti nel caso del tumore dell’intestino, e del 30% l’incidenza del cancro all’esofago e di quello allo stomaco, con una diminuzione della mortalità di circa il 35-50%. Queste percentuali non vanno intese come assolute, ossia valide per il genere umano: l’articolo parla di una riduzione relativa (su campioni randomizzabili) del rischio di insorgenza di alcune patologie. 

“Using our ‘best estimates’ for individuals taking aspirin for 10 years, there would be a ‘relative’ reduction of ∼9% in the number of men and 7% in the number of women with a cancer, myocardial infarction or stroke event over a 15-year period. ‘Absolute’ reductions are age and sex dependent. There would be between 0.95% (women starting at age 50 years) and 3.84% (men starting at age 65 years) fewer individuals with cancer, myocardial infarction or stroke”. 

In termini assoluti possiamo solo dire che i rischi di effetti collaterali, seppur presenti, sarebbero piuttosto contenuti rispetto ai vantaggi di un’assunzione continuativa: in persone di 60 anni aumenterebbe infatti circa del 2,2-3,6% il rischio di emorragie gastriche, che risulterebbero fatali circa nel 5% dei casi, e nonostante una apparente diminuzione del numero di casi di ictus emorragico, la mortalità per questa patologia aumenterebbe del 21% a causa dell’aspirina. Risulta chiaro che gli effetti collaterali sarebbero superati di molto dai possibili benefici che, dopo un ciclo di 10 anni, continuerebbero anche in seguito alla cessazione della terapia.

In conclusione, esiste dunque una relazione di causa-effetto nei casi di cancro menzionati, in primis l’adenoma e il carcinoma al colon e al retto; invece, abbiamo solo correlazioni con i metodi (1) e (2) e nei casi randomizzabili in cui nel campione non si contemplano differenze o variabili come sesso, età e razza, ad esempio. Per questo si parla di riduzione relativa e non assoluta del rischio. Di qui a dire che l’aspirina previene il cancro e che dobbiamo essere tutti d’accordo sull’opportunità di consigliare universalmente l’aspirina per la prevenzione dei tumori, insomma, mi sembra un azzardo. Ma è quello che mi è capitato di leggere. Restano alcune domande: qual è la dose ottimale? Quali persone dovrebbero assumere il farmaco? Uomini dai 50 anni in poi e donne dai 35/40 anni, visto che sembrano meno esposte agli effetti benefici dei salicilati? I marcatori genetici delle malattie possono aiutare?

Paper di riferimento:

C. Cuzick, et alii., Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population, in “Annals of Oncology”, 2014, doi: 10.1093/annonc/mdu225. 

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