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Con uno scambio di anelli l’RNA telomerasi sposa i suoi partner proteici

Scritto da Camilla Di Barbora il 23.03.2012

I risultati di uno studio pubblicato su Nature, condotto da ricercatori dello Stowers Institute for Medical Research di Kansas City, gettano nuova luce sulla telomerasi, un enzima formato da una parte proteica e da una parte di RNA che garantisce la vitalità delle cellule e al cui malfunzionamento si associa l’insorgenza di malattie degenerative e neoplasie.

L’RNA regola l’unione con le proteine per formare complessi ribonucleoproteici (RNP) ad azione catalitica, tra cui la telomerasi. Ad ogni replicazione cellulare, i telomeri – segmenti di DNA posti alle estremità dei cromosomi – si accorciano fino a determinare la morte della cellula. Quando la lunghezza telomerica declina al di sotto di una certa soglia, si innesca un processo di arresto della proliferazione (detta “senescenza”) che previene il perpetuarsi di cellule in cui si sono verificati fenomeni di instabilità cromosomica ed eccessivo accorciamento dei telomeri. La telomerasi, dunque, mantiene integri i cromosomi impedendo che a ogni ciclo cellulare si perdano porzioni di telomero.

Studiando la modalità attraverso cui l’RNA TER1, un componente della telomerasi, si comporta nel lievito Schizosaccharomyces pombe, i ricercatori hanno osservato che essa si modella per favorire l’interazione con i partner proteici. Le due proteine Sm e Lsm, caratterizzati da una struttura ad anello, si infilano uno dopo l’altro – in successive fasi mutuamente esclusive – sull’RNA TER1 immaturo e lo bloccano mentre viene tagliato alla dimensione ottimale, piegato e incappucciato (rispettivamente, noti come processi di folding e capping). Senza questo trattamento, il TER1 non riuscirebbe a coinvolgere le proteine per dar luogo alla telomerasi RNP attiva.

In uno studio pubblicato nel 2008, il gruppo di Peter Baumann, autore della ricerca, riportò un risultato sorprendente: lo spliceosoma processava TER1, ma invece di tagliare due volte e incollare le estremità dei filamenti di RNA – come si farebbe con la pellicola di un film – operava un unico taglio e si fermava. Per determinare cosa avesse trattenuto lo spliceosoma dall’operare un secondo taglio, i ricercatori analizzarono l’RNA TER1 nel lievito Schizosaccharomyces pombe, giungendo a rilevare che la ragione di questo comportamento risiedeva proprio nell’intervento delle due proteine.

I disordini nella struttura e nella funzionalità dei telomeri, dovute a difetti a carico della telomerasi o nelle proteine che ne regolano il metabolismo, sono causa di numerose patologie. La comprensione dei meccanismi che determinano questa funzione potrebbe portare allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per le condizioni che implicano una alterazione della proliferazione cellulare come la discheratosi congenita, l’invecchiamento e i tumori, che in comune hanno l’incapacità di preservare il corretto equilibrio del telomero.
“Le cellule cancerose dipendono dalla telomerasi”, afferma Baumann. “I farmaci inibitori della telomerasi potrebbero rivelarsi una nuova classe di chemioterapici per il cancro con minori effetti collaterali rispetto ai farmaci in uso”. Le proteine Sm ed Lsm, scoperte una ventina di anni fa, sono essenziali per il processamento dell’RNA, ma ancora non si sa se lo siano anche nelle cellule umane. Ricercatori, aziende farmaceutiche e biotecnologiche sono al lavoro per cercare di capirlo e per sperimentare inibitori della telomerasi clinicamente utili.

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