Nuova ricerca genetica apre le strade a cura per la sindrome di Down

Gli scienziati della University of Massachusetts Medical School sono i primi a stabilire che un cromosoma X presente in natura può essere reindirizzato a neutralizzare il cromosoma responsabile della trisomia 21, nota anche come sindrome di Down, una malattia genetica caratterizzata da deterioramento cognitivo.

La scoperta fornisce la prima evidenza che il difetto genetico responsabile della sindrome di Down può essere soppresso nelle cellule in vitro. In questo modo si potrà migliorare la comprensione degli scienziati della biologia alla base della sindrome di Down e un giorno questa scoperta potrebbe aiutare a stabilire potenziali bersagli terapeutici per terapie future. I dettagli dello studio sono stati pubblicati su Nature.

“L’ultimo decennio ha visto grandi progressi negli sforzi per correggere malattie monogeniche, a partire da cellule in vitro e diversi casi avanzano negli studi in vivo e clinici”, ha detto l’autore Jeanne B. Lawrence, PhD, professore all’Università del Massachusetts Medical School. “Al contrario, la correzione genetica di centinaia di geni in un intero cromosoma è un’ipotesi rimasta al di fuori del regno della possibilità.” Ora i ricercatori sperano che questa ricerca apra le porte ad una possibile terapia cromosomica.

Gli esseri umani nascono con 23 coppie di cromosomi, tra cui due cromosomi sessuali, per un totale di 46. Le persone con sindrome di Down nascono con tre (invece di due) copie del cromosoma 21, e questa “trisomia 21” provoca disabilità cognitiva, la insorgenza precoce del morbo di Alzheimer, e un maggior rischio di sviluppare la leucemia infantile, difetti cardiaci e del sistema immunitario e disfunzioni del sistema endocrino . A differenza delle malattie genetiche causate da un singolo gene, la correzione genetica di un intero cromosoma nelle cellule trisomiche era ad oggi al di là del regno della possibilità, anche in cellule in coltura.

Sfruttando la potenza del gene RNA chiamato XIST, che normalmente “spegne” uno dei due cromosomi X che si trovano nei mammiferi di sesso femminile, gli scienziati hanno dimostrato che la copia extra del cromosoma 21 responsabile della sindrome di Down può essere messa a tacere in laboratorio utilizzando cellule staminali prelevate da paziente.

La funzione naturale del gene XIST, situato sul cromosoma X, è di mettere a tacere in modo efficace uno dei due cromosomi X nelle cellule femminili, rendendo l’espressione dei geni collegati a X simili a quella degli uomini, che hanno un solo cromosoma X. Lo XIST RNA viene prodotto precocemente nello sviluppo a partire da uno dei due cromosomi X della femmina, e questo RNA unico poi “dipinge” il cromosoma X e modifica la sua struttura in modo che il suo DNA non possa essere espresso per produrre proteine ​​e altri componenti. Questo rende inattiva la maggior parte dei geni sul cromosoma extra.

Lawrence e la sua collega collega Lisa Sala, hanno pensato che questo effetto poteva essere replicato in un cromosoma 21 nelle cellule trisomiche e a giugno Jiang ha lavorato con Lawrence per iniziare un progetto di ricerca per inserire il gene XIST in un cromosoma 21. Hanno lavorato con cellule staminali pluripotenti indotte derivate da cellule di fibroblasti donati da un paziente con sindrome di Down perché le cellule staminali hanno la particolare capacità di creare diversi tipi di cellule del corpo. Il loro lavoro ha mostrato che il gene di grandi dimensioni XIST potrebbe essere inserito in una posizione specifica nel cromosoma usando la nucleasi a dito di zinco(ZFN).
Inoltre, l’RNA del gene XIST inserito, ha represso efficacemente i geni del cromosoma in più, facendo tornare i livelli di espressione genica quasi normali e mettendo a tacere il cromosoma.

Questa scoperta apre nuove strade per agli scienziati per lo studio della sindrome di Down attraverso modi non possibili in precedenza. Determinare le patologie cellulari sottostanti e i percorsi del gene responsabile della sindrome si era precedentemente dimostrato difficile, a causa della complessità del disturbo e della normale variazione genetica ed epigenetica tra le persone e le cellule. Per esempio, alcuni studi precedenti hanno suggerito che la proliferazione delle cellule nei pazienti con sindrome di Down può essere compromessa, ma le differenze tra le persone e le linee cellulari hanno reso difficile concluderlo definitivamente.