Scoperto il gene della metastasi del melanoma

La maggior parte delle morti per cancro sono causate da cellule tumorali che si sono allontanate dalla loro posizione originale per insinuarsi in tessuti distanti creando metastasi. Con poche eccezioni, tuttavia, i medici hanno pochi elementi per  determinare se un tumore di nuova formazione ha più probabilità di rimanere inattivo o di inviare cellule in altre parti del corpo.

In uno studio pubblicato sulla rivista Cancer Cell, i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute hanno dimostrato che è possibile – nelle prime fasi di crescita di un tumore – identificare i geni del cancro che dotano il tumore della capacità di metastatizzare. I test hanno trovato nel melanoma della pelle sei geni anomali che sono cancerogeni e promuovono le metastasi. Uno di questi geni, l’ACP5, può essere usato per prevedere se il melanoma umano rischia di diffondersi.

“Nella fase iniziale i melanomi sono spesso curati con l’asportazione chirurgica, ma in circa il 10 per cento dei pazienti che si sottopongono a intervento chirurgico e sono considerati guariti dal cancro, ricorre la malattia in forma metastatica e diventa fatale”, dice l’autrice dello studio, Lynda Chin, del Dana-Farber. “L’obiettivo di questo studio è stato quello di vedere se riuscivamo a trovare gli eventi genetici all’interno delle cellule tumorali che indicano che i pazienti sono ad alto rischio di metastasi.”

La scoperta di sei geni in grado di conferire capacità metastatica alle cellule di melanoma “è un passo importante verso lo sviluppo di test prognostici per l’identificazione in fase iniziale dei tumori che possono diffondersi e possono essere trattati di conseguenza”, ha aggiunto Chin.

Per diventare metastatico e vivere in parti diverse del corpo, le cellule tumorali devono acquisire una serie unica di capacità di sopravvivenza: esse devono liberarsi dei loro normali “ormeggi”, entrare nella circolazione sanguigna o nel sistema linfatico, uscire attraverso il sangue o dei vasi linfatici, sconfinare in tessuti lontani, crescere, moltiplicarsi e attrarre un afflusso di sangue. Ognuna di queste abilità avviene grazie ad un cambiamento genetico o al sistema che attiva e disattiva un tale gene.

Tradizionalmente, gli scienziati pensavano che le cellule tumorali acquisissero il loro potenziale maligno a poco a poco, così come gli errori genetici si accumulano nel tempo: prima l’acquisizione della capacità di dividersi senza interruzione,  poi di divenire in grado di sfaldarsi dalle cellule vicine. Questo paradigma è stato rovesciato da recenti studi guidato da Chin, la quale chiarisce che alcune cellule hanno già gli elementi genetici per la  metastasi all’inizio della loro evoluzione. I tumori di questo tipo, in un certo senso, sono destinati a diventare metastatici. Gli scienziati che conoscono i geni che conferiscono il potere metastatico in grado di leggere il futuro del tumore in una fase precoce, permettono ai medici di curare la malattia per intervenire precocemente.

Per vedere se potevano identificare questi geni , Chin e i suoi colleghi hanno usato due gruppi di topi geneticamente modificati – uno, il cui tumore non era diventano mai un melanoma metastatico, e l’altra, il cui melanoma aveva sviluppato metastasi. Quando hanno scansionato i due insiemi di melanoma per le differenze genetiche, hanno trovato 360 geni le cui attività divergevano notevolmente nei gruppi metastatico e non metastatico.

Da tale elenco, si sono prefissi di identificare quali geni effettivamente partecipassero al processo metastatico, il cosiddetto “driver” dei geni. In particolare, essi hanno sottoposto le cellule ad uno screening per i geni che permettono alle cellule tumorali di invadere i tessuti adiacenti, dato che una delle prime cose che una cellula di melanoma deve fare nel suo viaggio metastatico è crearsi una “tana” nella pelle.

Dallo screening risulta che 11 geni hanno una diretta influenza sulla capacità delle cellule di invadere. Poichè i modelli sperimentali non sempre riflettono ciò che accade nei pazienti reali, i ricercatori hanno sondato l’attività di questi geni in campioni di melanomi umani. Per sei di loro, hanno trovato che un aumento dell’attività è legata all’identità di una cellula come maligna e metastatica.

“Abbiamo scoperto che tutti e sei questi geni anomali sono oncogeni, cioè in grado di trasformare normali cellule della pelle in cellule di melanoma e melanociti cancerose”, ha detto Chin. “Inoltre, i pazienti con melanoma sono guidati da questi sei oncogeni che possono avere metastasi”.

Per vedere se i geni possono servire come biomarcatori, cioè come segni di probabilità che un melanoma si diffonda, i ricercatori hanno condotto studi approfonditi su uno di essi, l’ACP5. In una serie di esperimenti su linee cellulari di laboratorio e melanomi umani innestati su topi, hanno scoperto che i tumori con iperattività di ACP5 erano molto più propensi a metastatizzare.

“Abbiamo dimostrato che questi geni non sono solo vagamente correlati con l’attività nel melanoma metastatico, ma svolgono un ruolo funzionale”, sottolinea Chin. Tali geni sono importanti non solo per i test prognostici, che indicano il probabile corso di una malattia, ma anche come bersagli per terapie che possono interferire con il processo metastatico delle cellule tumorali.

Rimane ancora molto lavoro prima che le scoperte riportate nel nuovo studio possano essere tradotte in una applicazione reale per la valutazione del potenziale metastatico dei melanomi, Chin aggiunge, ma lo studio rappresenta un passo fondamentale in questa direzione.