Dolore cronico: scoperta molecola chiave

Milioni di persone nel mondo soffrono di un tipo di dolore cronico chiamato dolore neuropatico, che viene attivato da danni ai nervi.
Le cause di questo dolore sono sconosciute e i trattamenti attuali sono in gran parte inefficaci.
Ma un team guidato dagli scienziati dello Scripps Research Institute, utilizzando una nuova tecnica conosciuta come metabolomica, ora ha scoperto un importante indizio: la dimetilsfingosina (DMS), un sottoprodotto di piccole molecole delle membrane cellulari del sistema nervoso. Nel loro nuovo studio, gli scienziati hanno scoperto che il DMS è prodotto a livelli anormalmente alti nel midollo spinale dei ratti con dolore neuropatico e sembra provocare dolore quando iniettato. I risultati suggeriscono che inibire questa molecola può essere un obiettivo fecondo per lo sviluppo di farmaci.

“Pensiamo che questo sia un grande passo avanti nella comprensione e nel trattamento del dolore neuropatico, ed è anche una dimostrazione solida della potenza della metabolomica”, ha dichiarato Gary J. Patti, ricercatore associato presso lo Scripps Research nel corso dello studio, e ora professore assistente della Washington University di St. Louis. Patti è l’autore principale del rapporto sullo studio, apparso online sulla rivista Nature Chemical Biology il 22 gennaio 2012.

Gli scienziati che vogliono capire ciò che rende le cellule malate diverse dalle cellule sane hanno spesso cercato differenze nella genomica e nella proteomica. La metabolomica, invece, riguarda le differenze nei livelli di metaboliti, piccole molecole, quali gli zuccheri, vitamine e aminoacidi, che servono come mattoni di base dei processi cellulari. “Queste sono le molecole che vengono effettivamente trasformate durante l’attività cellulare e il monitoraggio fornisce loro informazioni più dirette su ciò che sta accadendo a livello biochimico”, ha detto Patti.

La metabolomica è sempre più utilizzata per trovare i marcatori biochimici delle malattie.

“L’idea era quella di applicare l’analisi metabolomica per capire le basi biochimiche della condizione di dolore neuropatico e rivelare potenziali bersagli terapeutici”, ha detto Gary Siuzdak che è professore di chimica e di biologia molecolare e direttore dello Scripps Research Center for Metabolomics.

Gli scienziati hanno iniziato con un modello standard del dolore neuropatico nei ratti di laboratorio. Patti, Siuzdak e i loro colleghi hanno campionato segmenti di un nervo tibiale della gamba precedentemente ferita innescando il dolore neuropatico. Gli scienziati hanno poi determinato i livelli di metaboliti in questi tessuti e li hanno confrontati con quelli di altri animali di controllo.

Inaspettatamente, gli scienziati hanno scoperto che quasi tutte le principali anomalie nei livelli dei metaboliti non erano presenti nelle fibre nervose della gamba ferita, né nel plasma sanguigno, ma nel tessuto dal “corno dorsale”, regione del midollo spinale che riceve normalmente i segnali dei nervi e li inoltra al cervello. “Dopo che il nervo viene danneggiato, si degrada e si ricostruisce nella sede della lesione, ma il rimodellamento si verifica anche, probabilmente per un lungo periodo, dove il nervo si ricollega ai neuroni del corno dorsale”, ha detto Patti.

Successivamente, i ricercatori hanno creato un test per vedere quale dei metaboliti anormalmente alterati nel tessuto del corno dorsale potevano creare segni di dolore in colture di tessuto del midollo spinale di ratto. Un metabolita che non appariva in nessuna delle banche dati del metaboloma spiccava su tutte. Patti ha stabilito che la molecola era la DMS, un sottoprodotto di reazioni cellulari che coinvolgono la sfingomielina, un elemento importante per le guaine isolanti delle fibre nervose. “Questa è la prima caratterizzazione e quantificazione della DMS come un composto presente in natura,” ha osservato Patti. Quando gli scienziati l’hanno iniettata nei ratti sani hanno indotto dolore.

“Siamo molto entusiasti di questo approccio terapeutico con la metabolomica”, ha detto Siuzdak. “In realtà, siamo già coinvolti in diversi altri progetti in cui i metaboliti ci stanno dando una indicazione diretta della biochimica della malattia e dei potenziali trattamenti.”