Scoperto meccanismo che rende immortali alcune cellule tumorali

Circa il 10 per cento delle cellule tumorali usano un meccanismo chiamato ALT per mantenere i telomeri alle estremità dei propri cromosomi intatti (nella foto in arancione). Crediti: Liana Oganesian, Salk Institute for Biological Studies

In netto contrasto con cellule normali, che si dividono solo un numero finito di volte prima di morire o di entrare in uno stato di arresto permanente della crescita, le cellule tumorali non cessano mai di proliferare. Ora, gli scienziati del Salk Institute for Biological Studies hanno scoperto un indizio importante di uno dei meccanismi alla base dell’immortalità delle cellule tumorali.

La loro scoperta, pubblicata nel numero del 22 aprile 2011 di Molecular Cell, rivelano una struttura imprevista alle estremità dei cromosomi, che potrebbe essere un ingrediente fondamentale per l’elisir di lunga vita delle cellule tumorali, che potenzialmente le rende un bersaglio per nuovi farmaci chemioterapici che accorcerebbero la vita del tumore.

“Il modo in cui le cellule tumorali eludono la morte cellulare è ancora una cosa sconcertante per noi scienziati, ma pensiamo di avere risolto un piccolo pezzo di questo puzzle”, dice Jan Karlseder, professore del Laboratorio di biologia molecolare del Salk, che ha guidato la squadra.

Un aspetto fondamentale per l’immortalità delle cellule maligne è la capacità di mantenere i telomeri, le estremità dei cromosomi specializzati. I telomeri si accorciano ogni volta che una cellula si divide, e fungono da orologio cellulare che misura l’età di una cellula. Quando i telomeri di esauriscono, la cellula entra in uno stato di “maturità” in cui la replicazione di arresta definitivamente. Per sfuggire a questa inevitabile fine, circa il 90 per cento dei tumori umani conta su un enzima chiamato telomerasi, che aggiunge DNA per la sintesi dei telomeri, rendendo le cellule tumorali potenzialmente immortali.

Il restante 10 per cento utilizza un meccanismo noto come ALT, abbreviazione che sta per “Alternativa all’allungamento dei telomeri (Alternative Lengthening of Telomeres). “Anche se è un fenomeno raro, la comprensione di ALT è fondamentale dato che i tumori possono eludere le terapie anti-cancro in grado di inibire l’attività della telomerasi attraverso l’attivazione di ALT”, spiega il ricercatore post-dottorato e primo autore della ricerca Liana Oganesian. “Questo è il motivo per cui abbiamo chiaramente bisogno di una arma a doppio taglio per affrontare con successo il cancro.”

A differenza della telomerasi, ALT ricostituisce le estremità dei cromosomi attraverso un processo chiamato ricombinazione omologa. Nelle cellule normali la ricombinazione omologa è usata per riparare il DNA rotto, per cui il DNA intatto vicino di una sequenza identica è utilizzato come modello per ristabilire la sequenza del pezzo di DNA danneggiato. Analogamente, i tumori umani fanno l’uso dello stesso meccanismo per ricombinare illecitamente il DNA telomerico, ma non si sa molto su questo processo.

Cercando di saperne di più sugli strumenti biologici che i tumori utilizzano per sostenere la loro immmortalità, Karlseder e il suo team ha scoperto un nuovo modello strutturale, denominato coda-C, una stringa di DNA ricca in citosina (C) che costituisce la punta dei telomeri. La scoperta è stata una grande sorpresa, in quanto si pensava che le cellule dei mammiferi avessero le estremità di ogni cromosoma terminanti con un singolo filamento di DNA ricco di guanina (G).

Quando Ogenesian ha attentamente esaminato le estremità dei cromosomi, però, ha scoperto che circa la metà dei telomeri nei tumori che usano la tecnica ALT avevano una coda-C, mentre la presenza di una coda simile in normali cellule umane era parecchie centinaia di volte meno diffusa. “Questo pezzo di DNA è assente nei tumori che utilizzano la telomerasi, suggerendo che la coda-C è una caratteristica unica dei tumori di tipo ALT”, ha detto.

Ora la sfida è quella di stabilire il ruolo preciso di queste code-C nelle cellule tumorali e di svelare i meccanismi responsabili della loro costruzione. Questo permetterà di avere un’arma in più contro i tumori.